Denizlerde büyük bir güç olan Osmanlılar, Akdeniz adalarının önemli bir kısmını ele geçirmişlerdi. Ancak Cenevizlilerin elinde olan Sakız Adası, alınmamış ve bir miktar vergi ile yapılan ticari antlaşmayla kontrol altında tutulmuştu. Sakız Adası, Ege Denizi'nde önemli bir ticari depo vazifesi görüyordu.

Kapitülasyonu olmayan devletler de mallarını Sakız'a getiriyor ve buradan Venedik, Ceneviz, Dubrovnik tüccarları vasıtasıyla Osmanlı limanlarına taşıyorlardı. Adadaki Cenevizliler vergilerini düzenli ödemiyor ve fırsat buldukça Osmanlı kuvvetlerine saldırıyorlardı. Bu durum karşısında Piyale Paşa komutasında gönderilen bir donanma adayı fethetti. Piyale Paşa, vezirliğe atandı (1568).

Deniz seferleri devam ediyordu. Endonezya'daki Müslüman Açe Devleti'ne yardım etmek için, Hızır Hayreddin komutasında 15-20 parçalık bir kuvvet gönderildi. Böylece Osmanlı hakimiyeti ve gücü Uzakdoğu'ya kadar uzanmış oluyordu (1569).

Kanuni Sultan Süleyman döneminde başlayan Hint Okyanusu'ndaki mücadeleler, Sultan İkinci Selim zamanında da devam etti. Yemen'de çıkan ayaklanma üzerine bir sefer düzenlendi ve bu ayaklanma bastırıldı (1570).

Kıbrıs, Venediklilerin elinde bulunmaktaydı. Mısır'ın alınmasından sonra Memluklulara vergi veren Kıbrıs, Osmanlılara vergi vermeye başlamıştı. Ekonomik, stratejik ve coğrafi yönden çok önemli olan Kıbrıs seferinin kolay olacağı düşüncesiyle Lala Mustafa Paşa Kıbrıs Seferine taraftar olurken, Sokullu Mehmed Paşa ise yeni bir Haçlı Seferine yol açacağı endişesiyle Kıbrıs'ın fethine muhalif kalmıştı.

1570 yılının Ekim ayında Kıbrıs'taki irili ufaklı tüm şehirler alınmış, Kıbrıs'ın başkenti durumundaki Lefkoşa Osmanlıların eline geçmişti. Ancak Kıbrıs'ın en önemli kentlerinden olan Magosa henüz alınamamıştı. Lala Mustafa Paşa komutasındaki Osmanlı birlikleri, yardımcı birliklerin de gelmesiyle Magosa Kalesi'ni karadan ve denizden kuşatmaya başladı. Yaklaşık bir yıl süren kuşatmadan sonra Magosa da teslim olmak zorunda kaldı (4 Ağustos 1571). Adaya Türkler yerleştirildi.

Kıbrıs'ın alınması, Avrupa'da bir Haçlı donanmasının hazırlanmasına neden oldu. Don Juan komutasındaki Haçlı donanmasında Venedik, İspanya, Malta, Papalık ve diğer İtalyan hükümetlerine ait gemiler bulunuyordu. Osmanlı Donanması'nın değerli komutanları Pertev Paşa ve Uluç Ali Paşa bu karşılaşma sırasında savunma yapılmasını istedilerse de Kaptan-ı Derya Ali Paşa saldırıda bulunulmasını istedi.

İki donanma Mora'nın kuzeyinde, Orta-Yunanistan ile Karlıeli'nin güney kapılarında bulunan İnebahtı Körfezi'nde karşılaştı (7 Ekim 1571). Şiddetli çarpışmalardan sonra Kaptan-ı Derya Ali Paşa ve beraberindekiler şehit düştü.

Osmanlı donanması beklemediği bir darbe aldı ve çok sayıda gemisi batırıldı. Savaşta büyük başarılar göstererek gemilerini kurtarmayı başaran Uluç Ali Paşa, Sokullu Mehmed Paşa tarafından Kaptan-ı Deryalığa getirildi.

Sokullu Mehmed Paşa yeni bir donanma hazırlanmasını istedi. Bunun için çok sayıda malzemeye ihtiyaç olduğunu ve kısa süre içinde böyle bir donanmanın hazırlanmasının zor olduğunu söyleyen Uluç Ali Paşa'ya Sokullu; "Bütün donanmanın demirlerini gümüşten, halatlarını ibrişimden, yelkenlerini atlastan yapabiliriz. Hangi geminin malzemesi yetişmezse gel benden al." demesi Osmanlı Devleti'nin o dönemdeki gücünü göstermesi açısından önemlidir.

Sokullu Mehmed Paşa, gönderilen Venedik elçisine İnebahtı Deniz Savaşıyla ilgili olarak "Biz Kıbrıs'ı almakla sizin kolunuzu kestik, siz İnebahtı'nda bizi yenmekle, sakalımızı tıraş ettiniz. Kesilen kolun yerine yenisi gelmez, fakat kesilen sakalın yerine daha gür çıkar." demiştir. Bununla beraber İnebahtı faciasından sonra kaybedilen binlerce denizciyi yerine getirmek kolay olmamış ve tecrübesiz leventlerden teşkil edilen yeni donanma Osmanlı'ya Akdeniz'de eski kudretini kazandıramamıştır. Artık Avrupa siyasetini yönlendirecek ve ticaret yollarını hakimiyet altına alacak Hint Seferleri gibi büyük projelere de girişilememiştir.

Osmanlılar, Uluç Ali Paşa komutasındaki yeni hazırlanmış donanma ile Akdeniz'e indi. Venedikliler barış istediler. Ayrıca Tunus kıyılarında bazı bölgeler fethedildi (1574).

Astrahan'ı Türklerden alan Rusların amacı güneye doğru inmekti. Osmanlı Devleti 13 yıl sonra Astrahan'a sefer düzenlemeye karar verdi. Bu seferle beraber Don ve Volga nehirlerinin birleştirilmesi de düşünüldü. Bu sayede Karadeniz ve Hazar Denizi birbirine bağlanacak, Osmanlılar Asya içlerine hakim olabileceklerdi. İran tehlikesi ortadan kalkacak ve Rusların güneye inme hayalleri sona erecekti.

Kanal açma işi Defterdar Kasım Bey'e verilmişti. Kanalın üçte biri tamamlanmış olmasına rağmen Kırım Hanı'nın kışın çok uzun ve soğuk olacağı yönündeki olumsuz propagandaları asker ve işçiler üzerinde olumsuz etkiler bıraktı. Kışın gelmesiyle proje yarım kaldı ve bir daha devam edilmedi.

Süveyş Kanalı'nın açılması düşüncesi de yine Sultan İkinci Selim zamanında gündeme geldi. Mısır Beylerbeyinin konuyla ilgili sunduğu proje, Sokullu Mehmed Paşa'nın bu konuya yeterince önem vermemesi yüzünden ortadan kalktı.